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肿瘤防治名家谈

神奇的CAR-T细胞技术:肿瘤精准靶向治疗的新突破

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    近几年,CAR-T细胞(嵌合抗原受体T细胞)技术治疗癌症举世瞩目:2012年,美国晚期白血病女孩艾米丽通过CAR-T细胞治疗“起死回生”,并由此开启“肿瘤精准医疗”新篇章;2013年,CAR-T细胞等癌症免疫疗法被《科学》杂志评为世界十大科学进展之首;2017年8月,CAR-T疗法全票通过美国专家认证,被批准上市,用于治疗白血病淋巴瘤,开启了细胞免疫疗法快审准入的先河,而制药公司高昂的定价再次将CAR-T疗法推向舆论的风口浪尖。

        一夜之间,关于CAR-T细胞技术作为“治愈肿瘤的终极疗法”“癌症克星”“抗癌特种兵”的报道铺天盖地。CAR-T细胞真有那么神奇吗?我国的CAR-T细胞技术进展如何?国人能负担起高昂的费用吗?
        CAR-T全称是嵌合抗原受体T细胞,其原理是利用基因工程改造的自身T淋巴细胞来杀死癌细胞。CAR-T针对肿瘤实施精准靶向治疗,如果把靶向疗法看成“武警”在繁忙的“城市”里试图清除叛乱“暴徒”和他们的“据点”,那么,CAR-T就是“武警”,“暴徒”就是癌细胞,“据点”就是肿瘤所在的微环境,而“城市”就是我们的身体。首先,要想在繁忙的“城市”里找到“暴徒”,首先要识别这些“暴徒”,也就是我们说的靶向。在CAR-T细胞中,CAR好比是人为地给T细胞添加“瞄准器”,使其能够识别肿瘤细胞表面表达的特定结构(抗原),从而像导弹一样精准定位特定的肿瘤细胞。
        这些带着导航仪的T细胞遇到特定的肿瘤细胞时会被激活,并大开杀戒,攻击和杀死肿瘤细胞,从而达到治疗效果。在理想情况下,这个靶点需要一个只在癌细胞表面表达(或高表达),而在其他正常细胞上不表达(或者表达非常低)。因此,CAR-T治疗的先决条件是肿瘤细胞表面具有高表达的某种抗原。CD-19CAR作为成功的CAR-T治疗,它只在B细胞肿瘤表面表达,其他体细胞不表达。这样我们的“武警”就能一眼认出这些带着黑袖标的“暴徒”了。因此,CAR-T治疗成功的病例主要集中在白血病淋巴瘤多发性骨髓瘤等血液肿瘤,可以使80%的患者得到完全缓解。对于肺癌乳腺癌胰腺癌甲状腺癌等实体肿瘤的CAR-T治疗正在临床研究中,并且显示了一定的疗效。
        CAR-T治疗包括5个步骤。一是从患者身上分离T淋巴细胞。二是利用基因技术将T细胞改造成CAR-T细胞,变成一个带有精确导航系统、可以针对癌细胞发动自杀性攻击的细胞。三是在实验室大量培养扩增这种CAR-T细胞,达到几十亿个甚至上百亿个。四是将这些能发动自杀性攻击癌细胞的CAR-T细胞输入患者体内进行治疗。五是严密监护,对症治疗。因为改造后的CAR-T细胞植入患者体内会产生免疫反应,如高热、水肿、心慌,甚至脏器功能不全危及生命。
        开展CAR-T治疗,对技术和专业水平要求很高,必须在有条件的医院和科室才能进行。
        自2012年艾米丽接受CAR-T治疗并获得成功以来,全球开展CAR-T治疗的医疗中心近300家,超过3000例血液肿瘤及其他肿瘤患者接受了该项治疗。我国CAR-T治疗基本与欧美同步进行,目前已在北京、上海、武汉、郑州等地多家医院开展了临床研究,患者总数超过500例。
        早在2012年,河南省肿瘤医院就整合血液科、生物治疗科资源,由笔者领衔成立“造血干细胞与生物治疗创新团队”,进行CAR-T细胞治疗的基础和临床应用研究,建立了包括CAR-T细胞制备、生物活性检测和临床安全性评估等一系列平台。我们团队通过对美国CAR-T细胞制作流程的研究,发现其细胞制备周期长、流程复杂、成本高,很难在国内推广应用。
        随后,河南省肿瘤医院结合国内实际,成功研制并开发了适合中国患者的CAR-T细胞疗法,其制备流程简单,培养周期短,成本降至2万元,在保证治疗效果的基础上,总费用降至10万元。
        河南省首例接受CAR-T治疗的是一位来自河南省宁陵县的“急性B淋巴细胞白血病”男性患者。此前他接受了5次化疗和两次造血干细胞移植,病情仍未得到控制。2016年8月,他接受了CAR-T治疗,15天后白血病细胞完全消除并顺利出院,如今患者完全正常,健康生活。
        2016年10月,河南省肿瘤医院为一位复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行CAR-T治疗。该患者来自河南省尉氏县,患病5年多了,接受20多次化疗后,淋巴瘤复发骨髓转移,CAR-T细胞治疗后骨髓中的癌细胞全部清除,多次复查,完全正常。
        截至2017年11月,河南省肿瘤医院已开展CAR-T治疗白血病20例,完全缓解率达到93%;CAR-T治疗淋巴瘤18例,缓解率达到50%。
        在CAR-T细胞治疗白血病淋巴瘤的基础之上,河南省肿瘤医院又开展了CAR-T治疗多发性骨髓瘤肺癌乳腺癌、肝癌、胰腺癌结肠癌等复发难治性实体肿瘤临床试验。随着研究的不断深入,CAR-T作为治疗癌症的精准靶向“活药物”,将会逐步发挥出传统治疗手段无法比拟的巨大潜力,一定会为更多肿瘤患者带来重生希望。

        宋永平,主任医师,二级教授,博士生导师,享受国务院特殊津贴,河南省肿瘤医院副院长,河南省血液病研究所所长;担任中华医学会血液学分会常委、中国医师协会血液科医师分会副会长、河南省医学会副会长以及《白血病·淋巴瘤》杂志副主编等;擅长白血病淋巴瘤等血液肿瘤的诊断与治疗,在造血干细胞移植和生物免疫治疗方面填补了国内多项空白;其领衔的“干细胞移植与生物治疗”创新团队被评为“河南省优秀科技创新团队”。